Потеря беременности или рождение ребенка с патологией часто становится для семьи трагедией. Однако современная генетика способна найти ответы на самые сложные вопросы: что на самом деле стоит за этими неудачами, как их можно было предотвратить и какие шансы есть у семьи в будущем?
Ключевые рекомендации для пар, планирующих беременность, на конференции «Сопровождение и поддержка женщин на пути к новому материнству, в том числе с опытом утраты» фонда «Свет в руках» дала эксперт фонда, врач-генетик, к.м.н. Валентина Анатольевна Гнетецкая.
Моносомия, трисомия, микроделеция: как разные поломки хромосом ведут к потере
Одной из частых причин формирования пороков развития и перинатальных потерь являются хромосомные аномалии. Последние исследования показали, что у человека, даже у молодых женщин до 35 лет, 25-30% оплодотворенных яйцеклеток имеют хромосомные аномалии, которые как раз и могут привести к к неблагоприятным исходам.
Более половины случаев неразвивающихся беременностей связаны с грубыми хромосомными аномалиями. Такие нарушения, как моносомия (отсутствие одной хромосомы в паре), несовместимы с жизнью — эмбрион, как правило, перестает развиваться в первые же дни, часто еще до задержки менструации, и женщина может даже не ощутить наступление беременности.
Трисомия (наличие трех копий хромосомы вместо двух) не всегда приводит к прерыванию беременности. В некоторых случаях она заканчивается родами, однако часто становится причиной либо самопроизвольного выкидыша на ранних сроках, либо серьезных аномалий развития плода.
Также одной из причин репродуктивных неудач могут быть микрохромосомные перестройки. Это потери или удвоения (дупликации) очень маленьких участков хромосом, которые не видны при стандартном анализе и могут быть обнаружены только с помощью более точного метода — хромосомного микроматричного анализа (ХМА).
Такие перестройки нередко приводят к порокам развития у плода. Например, синдром Ди Джорджи, вызванный микроделецией 22-й хромосомы, встречается довольно часто (реже синдрома Дауна, но чаще, чем синдромы Эдвардса или Патау). Именно он во многих случаях является причиной внезапной внутриутробной гибели или смерти новорожденного, у которого внешне нет никаких аномалий.
Если анализ не проведен, истинная причина гибели ребенка может остаться неизвестной. На вскрытии не находят грубых пороков, и вину необоснованно возлагают на акушеров. Не установив причину, мы не можем дать семье прогноз и рекомендации, как предотвратить подобное в будущем.
Выявить эти изменения позволяет молекулярное кариотипирование тканей плода, тот самый ХМА. Его ключевое преимущество — для анализа можно использовать ДНК, выделенную даже из некультивированных образцов тканей, когда беременность уже замерла, живых клеток нет и прошло много времени. Если биоматериал сохранён, мы сможем установить причину случившегося.
Нет синдрома Дауна — это хорошо, но недостаточно: что не видит НИПТ и почему это важно
Сейчас очень популярен неинвазивный пренатальный тест (НИПТ). Многие будущие родители приходят вставать на учет по беременности уже с готовым результатом, говоря: «У меня все хорошо, я сдала НИПТ. Синдрома Дауна нет». Да, точность НИПТ в выявлении синдрома Дауна действительно высока, но важно понимать: это далеко не вся возможная генетическая патология.
Даже расширенные варианты неинвазивного пренатального теста (НИПТ) способны оценить риск лишь по ограниченному числу синдромов. Однако мир генетических нарушений невероятно обширен и не исчерпывается этим списком.
Наглядной иллюстрацией служит случай из нашей практики. У пациентки во время скрининга было выявлено увеличенное воротниковое пространство плода. Она сдала расширенный НИПТ, который не показал рисков по исследуемым патологиям. Обеспокоенность была снята, и беременность протекала спокойно вплоть до третьего триместра. Однако на сроке 30 недель ситуация резко изменилась: возникло маловодие и было отмечено отставание окружности головы плода от нормы.
На 38-й неделе родилась девочка с целым комплексом аномалий: микроцефалией, ретрогнатией, редкой аномалией грудной клетки, широким большим пальцем и гипоплазией почек. Кариотип при стандартном исследовании был нормальным, но молекулярный анализ (ХМА) выявил дупликацию на 20-й хромосоме. В медицинской литературе описано всего 38 пациентов с этой тяжелой патологией, которая сопровождается задержкой развития и имеет неблагоприятный прогноз.
Еще один случай — в нашу клинику обратилась семья из Оренбурга, пережившая несколько потерь беременностей. Стандартные исследования — кариотип супругов и анализ плодного материала — не выявляли никаких хромосомных аномалий, и причина неудач оставалась неясной.
Во время новой беременности, когда у плода были обнаружены множественные пороки развития, биопсия хориона показала нормальный кариотип плода, однако молекулярное кариотипирование, необходимое для более глубокого анализа, в их регионе не проводилось. Поэтому местные коллеги направили семью к нам, чтобы установить причину и определить дальнейшие действия.
Мы организовали перевозку материала в нашу лабораторию. Исследование выявило у плода двойную патологию: дупликацию на 17-й хромосоме и делецию на 2-й хромосоме. Такая картина позволила нам предположить, что один из родителей является носителем сбалансированной транслокации — хромосомной перестройки, которая у него самого не проявляется, но может приводить к дисбалансу у потомства.
Дальнейшее исследование кариотипа родителей подтвердило нашу гипотезу: у матери была обнаружена сбалансированная транслокация между 2-й и 17-й хромосомами. Теперь, зная точный характер нарушения, мы смогли предложить семье выход — провести предимплантационную генетическую диагностику (ПГД) при ЭКО. Это позволило выбрать для переноса здоровый эмбрион, не унаследовавший хромосомный дисбаланс, и в результате у пары родился здоровый малыш.
Этот случай — не единичный. В нашей практике уже немало семей, где точный характер хромосомной перестройки у родителей удалось определить только после детального анализа плодного материала. Лишь установив, какие конкретные участки хромосом вовлечены, мы получаем возможность помочь семье.
Не ждите третьего выкидыша: почему кариотип супругов нужно сдавать до беременности
Выше мы говорили о молекулярном кариотипировании тканей плода, а сейчас обсудим другое важное исследование — стандартный анализ кариотипа супругов. Он позволяет выявить скрытые причины репродуктивных проблем, такие как сбалансированные транслокации, инверсии или аномалии половых хромосом.
Эти состояния часто лежат в основе невынашивания беременности и даже бесплодия.
Это исследование — простое и доступное: для него требуется лишь забор крови из вены, никакой специальной подготовки не надо. Сегодня оно проводится во многих лабораториях. Важно, что кариотипирование выполняется один раз в жизни, поэтому его логично проводить заранее, еще до возникновения проблем.
Однако в действующих клинических рекомендациях указано, что показанием для кариотипирования супругов является наличие более двух выкидышей. То есть врач может назначить этот анализ только после третьей неудачи. Я с этой позицией категорически не согласна.
Считаю, что такой простой, однократный тест, способный предотвратить будущие трагедии, должен проводиться по желанию пары на этапе планирования семьи.
В моей практике нередки случаи, когда семьи обращаются уже с больным ребенком на руках при наступлении следующей беременности. Во время обследования плода мы обнаруживаем хромосомный дисбаланс. И лишь тогда, наконец, направляем пару на кариотипирование, которое выявляет, что один из супругов является носителем сбалансированной транслокации. То есть человек узнает об этом в 45 лет, уже имея тяжелобольного ребенка, на лечение которого уходят все семейные ресурсы. Ребенка годами наблюдают в различных клиниках, но никому не приходит в голову провести это базовое исследование.
И в этой семье мог бы родиться второй такой же тяжелобольной ребенок, если бы во время следующей беременности мы не сделали этот анализ и не выяснили истинную причину. Именно поэтому я убеждена: кариотипирование должно стать рутинной практикой для пар, планирующих стать родителями.
Каждый 30-й — носитель: почему парам нужно проверяться на муковисцидоз и другие моногенные болезни
Сегодня возможности диагностики расширились. Мы можем выявлять не только хромосомные аномалии и микроперестройки, но и нарушения на уровне отдельных генов. Благодаря секвенированию нового поколения, вошедшему в нашу практику, мы способны обнаружить замену даже одной «буквы» в последовательности ДНК и диагностировать моногенные синдромы.
Среди множества таких заболеваний для российской популяции самым частым является муковисцидоз. Примерно каждый 30-50-й житель России является носителем одной из мутаций в гене CFTR. Сами носители здоровы, но если у обоих родителей обнаруживается одна и та же мутация, риск рождения больного ребенка составляет 25% — а это очень высокий показатель.
Поэтому крайне важно проводить обследование супружеской пары еще на этапе планирования беременности. Это особенно актуально для семей, где уже есть ребенок с генетическим заболеванием неустановленной природы, при отягощенной наследственности или при подозрении на носительство. С помощью методов, таких как экзомное секвенирование, мы можем точно определить, является ли пара носителями опасных мутаций.
Мутации есть у каждого человека — это нормально. Ключевой момент в том, чтобы у супругов они не совпадали.
Также важно обратить внимание на мутации в генах, расположенных на Х-хромосоме. У женщины их две, поэтому она, являясь носительницей, может передать дефектную хромосому сыну, у которого она одна, и тогда заболевание проявится. Это исследование стало достаточно доступным, и главное теперь — чтобы семьи знали о его существовании и могли им воспользоваться.
Как готовиться к беременности, если были потери и другие сложности
Итак, на этапе планирования беременности я рекомендую две ключевые генетические проверки: анализ кариотипа и скрининг на носительство моногенных заболеваний. А если беременность прервалась, необходимо исследовать абортивный материал, предпочтительно — с помощью молекулярных методов, чтобы установить точную причину.
Идеальный сценарий — обратиться к генетику до зачатия. Это позволяет всесторонне подготовить пару: оценить здоровье, обсудить прошлый опыт (если были неудачи) и дать персональные рекомендации для создания наилучших условий — от созревания половых клеток до успешной имплантации и раннего развития эмбриона.
Помимо генетических тестов, важной частью подготовки является проверка иммунного статуса женщины. Необходимо убедиться в наличии защитных антител к опасным для плода инфекциям: краснухе, вирусу простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирусу (ЦМВ).
Отдельно стоит напомнить о критическом периоде эмбриогенеза — закладке органов малыша, которая происходит с 2-й по 12-ю неделю беременности. В это время крайне важно:
избегать приема любых лекарств, кроме назначенных врачом;
исключить рентгеновское облучение;
максимально беречься от вирусных инфекций.
Основа профилактики многих пороков развития — прием фолиевой кислоты (витамин B9). Ее следует начинать принимать за 2-3 месяца до планируемого зачатия, чтобы к самому ответственному периоду в организме уже была создана необходимая защитная концентрация. Фолиевая кислота является самым универсальным строительным материалом для ДНК и ее нехватка может быть причиной формирования пороков развития.
Что делать, если в семье выявлен высокий генетический риск?
Если один из супругов является носителем хромосомной перестройки или у пары обнаружена совпадающая мутация, угрожающая моногенным заболеванием, у нас есть два пути. Первый — пренатальная диагностика во время беременности. К сожалению, она лишь подтверждает диагноз, но не позволяет его изменить, поскольку подавляющее большинство генетических болезней пока не поддаются лечению. Поэтому современным и наиболее эффективным методом профилактики является предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ).
Это исследование проводится в рамках ЭКО на 5-е сутки развития эмбриона, когда из его внешнего слоя (трофэктодермы, будущей плаценты) берется несколько клеток для анализа. После этого в матку переносится только тот эмбрион, у которого не обнаружена исследуемая патология.
Существует два основных вида ПГТ: ПГТ-М для поиска конкретной моногенной или сцепленной с Х-хромосомой мутации и ПГТ-А для проверки эмбриона на хромосомные аномалии. Последнее особенно востребовано у женщин старше 38 лет, при привычном невынашивании или после неудачных попыток ЭКО, и позволяет значительно повысить шансы на рождение здорового ребенка.
Современная генетика позволяет не только найти точную причину невынашивания беременности и врожденных патологий (вплоть до микроскопических поломок), но и активно предотвращать эти трагедии. Для этого пары должны проходить превентивное обследование до зачатия, а в случае неудачи — обязательно исследовать материал с помощью современных молекулярных методов, чтобы получить шанс на рождение здорового ребенка.
В этом материале мы собрали ключевые тезисы выступления эксперта в медико-генетическом консультировании В. А. Гнетецкой на конференции «Сопровождение и поддержка женщин на пути к новому материнству, в том числе с опытом утраты» фонда «Свет в руках». Текст адаптирован для удобства восприятия и не является дословной расшифровкой лекции.
